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Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 12615 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) hat bei der Behandlung neuropsychiatrischer Erkrankungen, einschließlich schwerer Depressionen, erhebliche Bedeutung erlangt. Es ist jedoch noch nicht klar, wie rTMS die funktionelle Konnektivität des Gehirns verändert. Hier berichten wir über Veränderungen der funktionellen Konnektivität, die durch funktionelle Magnetresonanztomographie im Ruhezustand (rsfMRT) innerhalb der ersten Stunde nach 10-Hz-rTMS erfasst wurden. Wir wenden fachspezifische Parzellierungsschemata an, um Veränderungen (1) in Netzwerkknoten zu erkennen, an denen die stärkste funktionale Konnektivität von Regionen beobachtet wird, und (2) an Netzwerkgrenzen, an denen funktionale Übergänge zwischen Regionen auftreten. Wir verwenden Support Vector Machine (SVM), einen weit verbreiteten Algorithmus für maschinelles Lernen, der robust und effektiv ist, zur Klassifizierung und Charakterisierung von Zeitintervallen von Änderungen in Knoten- und Grenzkarten. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Änderungen in der Konnektivität an den Grenzen langsamer und komplexer sind als die an den Knoten beobachteten, aber gemäß den Genauigkeitskonfidenzintervallen von ähnlicher Größenordnung sind. Diese Ergebnisse waren im hinteren cingulären Kortex und Precuneus am stärksten. Da Netzwerkgrenzen im Vergleich zu Knoten in der Connectomics-Forschung tatsächlich zu wenig untersucht werden, unterstreichen unsere Ergebnisse ihren Beitrag zu funktionalen Anpassungen von rTMS.

Die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) hat sich zu einer beliebten Methode zur nicht-invasiven Modulation der Gehirnfunktion entwickelt1. Aktuelle Neuroimaging-Studien haben gezeigt, dass durch rTMS in einer lokalisierten kortikalen Region induzierte funktionelle Veränderungen zu einer selektiven und deutlichen Modulation der Aktivität und funktionellen Konnektivität sowohl innerhalb als auch zwischen großen Gehirnnetzwerken führen2,3,4,5,6,7. Die Mechanismen, durch die rTMS Netzwerkmodulationen induziert, sind noch nicht vollständig verstanden. Heutzutage ist die Kartierung von Auswirkungen auf das gesamte Gehirn, die durch lokale neuronale Störungen, einschließlich rTMS, verursacht werden, ein wachsendes Forschungsgebiet. Gut etablierte Methoden ermöglichen nun die Bewertung funktioneller Anpassungen auf Konnektomebene an Hochfrequenz-rTMS sowohl in Knoten- als auch in Grenzkarten in aufeinanderfolgenden Zeitintervallen8,9.

Daten der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT), die erhalten werden, während die Teilnehmer keine bestimmte Aufgabe ausführen, werden als Ruhezustands-fMRT (rsfMRI) bezeichnet. RsfMRI hat maßgeblich dazu beigetragen, unser Verständnis der makroskopischen funktionellen Netzwerkarchitektur des Gehirns10,11,12 sowie der Regionen, die bei psychiatrischen Störungen am stärksten funktionell verändert sein könnten, zu verbessern13,14. Allerdings bestehen fMRT-Daten typischerweise aus funktionalen Zeitverläufen in Tausenden von Voxeln, was einerseits genaue Rückschlüsse auf Korrelationen oder „funktionale Konnektivitäten“ zwischen Regionen ermöglicht, andererseits aber eine hohe Dimensionalität aufweist. Es wurden verschiedene Ansätze vorgeschlagen, um die Datendimensionalität der Daten zu reduzieren und die relevantesten Muster der raumzeitlichen Organisation in fMRT-Daten zu identifizieren. Dies ist der Fall für funktionelle Regionen des gesamten Gehirns, die in unserer Studie als Knoten15 und Grenzen8,16,17 dargestellt werden. Knoten werden als die größte Stärke der lokalen oder globalen Konnektivität definiert, auch bekannt als Konzepte der Modularität bzw. Integration, die viele Einblicke in die dimensionale Organisation des gesunden und kranken Gehirns ermöglichten18. Grenzen sind die Gegenstücke der Knoten, die dort identifiziert werden, wo die Konnektivitätsstärke am niedrigsten ist oder fehlt, normalerweise am Übergang zwischen benachbarten Funktionsregionen16. Im Gegensatz zur Untersuchung von Grenzen hat die wissenschaftliche Gemeinschaft den Knoten funktionaler Netzwerke überproportionale Aufmerksamkeit gewidmet. Bei Node-Clustering-Ansätzen können räumlich-zeitliche Elemente (d. h. Voxel) auf der Grundlage der Ähnlichkeit bzw. Unähnlichkeit ihrer funktionalen Konnektivität gruppiert werden15. Ein Beispiel für einen Node-Clustering-Ansatz ist die Independent Component Analysis (ICA), die als Brain-Mapping-Methode verwendet wird, die Funktionskomponenten basierend auf ihrer entsprechenden räumlich-zeitlichen Verteilung effizient trennt19. ICA wurde in großem Umfang zur Identifizierung großer Gehirnnetzwerke eingesetzt5,20,21.

Gruppenbasierte Parzellierungsschemata nutzen fMRT-Daten mehrerer Individuen, um großräumige funktionelle Gehirnnetzwerke abzubilden, d. h. Sammlungen ausgedehnter Regionen, die funktionelle Konnektivität aufweisen17,22,23,24. Während die gruppenbasierte Parzellierung wichtige Merkmale der funktionellen Gehirnorganisation erfasst, die bei allen Individuen offensichtlich sind, können solche Ansätze bestimmte personenspezifische Merkmale der Gehirnorganisation verschleiern. Im Gegensatz dazu hat sich gezeigt, dass fachspezifische Parzellierungsmethoden Aspekte der funktionalen Organisation, die für bestimmte Personen unterschiedlich sind, effektiv abbilden können24,25. Mehrere aktuelle Studien haben gezeigt, dass umfangreiche rsfMRT-Daten, die über mehrere Sitzungen von derselben Person gesammelt wurden, zur Abgrenzung hochwertiger kortikaler Parzellierungen auf individueller Ebene verwendet werden können26,27,28. Die themenspezifische Parzellierung kann eine immer präzisere Planung und Durchführung von rTMS-Interventionen ermöglichen.

Maschinelles Lernen umfasst die Entwicklung von Algorithmen, die räumlich komplexe und oft subtile Muster in hochdimensionalen Daten erkennen können, und wurde auf die Neurobildgebung angewendet. Maschinelles Lernen kann daher für Vorhersagen auf individueller Ebene nützlich sein, die letztendlich in klinischen Kontexten verwendet werden könnten29,30,31,32. Die Support Vector Machine (SVM) ist ein Algorithmus für maschinelles Lernen, der Hyperebenen im mehrdimensionalen Raum konstruiert, um Datenklassen optimal zu trennen33. Insgesamt wurde in der aktuellen Studie SVM verwendet, um die stärksten rTMS-bedingten Veränderungen in den funktionellen Konnektivitätsmustern des Gehirns sowohl in Knoten als auch in Grenzkarten zu identifizieren. SVM ist aufgrund seiner Robustheit und einfachen Interpretierbarkeit einer der am häufigsten verwendeten Algorithmen für maschinelles Lernen. Ein besonderer Vorteil von SVM in dieser Studie besteht darin, dass es häufig zu einer besseren Klassifizierung in kleineren Datensätzen führt, d. h. in Datensätzen, in denen die Anzahl der Merkmale die Anzahl der Trainingsdatenstichproben bei weitem übersteigt34. Da es sich um eine häufig verwendete Ressource handelt, kann die Klassifizierungsaufgabe durch die Verwendung unvoreingenommener Ansätze zur Merkmalsauswahl vereinfacht werden. Bei der Merkmalsauswahl geht es um die Identifizierung der nützlichsten Datenmerkmale im Trainingsdatensatz35, die dann ausschließlich zur Klassifizierung verwendet werden. Es hat sich gezeigt, dass die Auswahl von Merkmalen die Genauigkeit verbessert und gleichzeitig die Interpretierbarkeit identifizierter multivariater Modelle erhöht36,37.

Jüngste Erkenntnisse aus Neuroimaging und prädiktiver Modellierung legen nahe, dass eine lokal erzeugte, durch Hirnstimulation verursachte Störung der neuronalen Aktivität allmählich durch selektive Veränderungen der Dynamik innerhalb und zwischen Netzwerken integriert wird2,38. Darüber hinaus haben Tierstudien gezeigt, dass 10-Hz-rTMS einen vorübergehenden kortikalen Funktionszustand erzeugt, der durch erhöhte Erregbarkeit und erhöhte Reaktionsvariabilität gekennzeichnet ist39,40. Die Anwendung von 10-Hz-rTMS auf den visuellen Kortex von Katzen führte zu einer Verringerung der Hemmungskerbe, die üblicherweise bei visuell evozierter Aktivität beobachtet wird, was auf eine verringerte Hemmung während der visuellen Verarbeitung hinweist40. Andererseits deuten die Ergebnisse von39 auf eine Verringerung der Spezifität (Dekorrelation) in der Nähe der Grenzen der funktionell unterschiedlichen Regionen hin, was sich in der Verbreiterung der Grenzen zwischen ihnen widerspiegelt. Dies geschieht wahrscheinlich aufgrund einer durch rTMS verursachten Verringerung der Hemmung, vorwiegend in den Grenzen, aber auch in den Knoten.

Im aktuellen Projekt haben wir versucht, die rTMS-Modulation von Konnektivitätsmustern im gesamten Gehirn zu verstehen. Zu diesem Zweck verwendeten wir Vergleiche auf individueller Ebene, um scheinkorrigierte Karten für Knoten und Grenzen zu erstellen. Dieser Ansatz erhöhte die Empfindlichkeit der Erkennung individueller rTMS-induzierter Variationen der funktionellen Konnektivität. Unser SVM-Ansatz ermöglichte die datengesteuerte Identifizierung der wesentlichsten Funktionsänderungen als Ganzes und paarweise über Zeitbedingungen (Zeitintervalle R). Basierend auf den oben beschriebenen früheren Studien stellten wir die Hypothese auf, dass 10-Hz-rTMS die funktionelle Konnektivität sowohl in den Knoten als auch in den Grenzen entfernter Regionen beeinflussen würde, die mit dem dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) interagieren.

23 gesunde Probanden im Alter zwischen 18 und 65 Jahren wurden aus einem universitären Umfeld rekrutiert, um an einer doppelblinden, scheinkontrollierten Crossover-Designstudie teilzunehmen, in der die neuronalen Auswirkungen von 10-Hz-rTMS mittels rsfMRT untersucht wurden. Weitere Einzelheiten zum Studiendesign wurden an anderer Stelle berichtet41. Die Teilnehmer wurden anhand eines klinischen Selbstauskunftsfragebogens und der überarbeiteten Symptom-Checkliste 90 (SCL-90-R) untersucht, um sicherzustellen, dass bei ihnen keine aktuellen oder früheren neurologischen oder psychiatrischen Störungen aufgetreten waren. Zu den weiteren Ausschlusskriterien gehörten Freizeitdrogenkonsum im letzten Monat, aktueller oder früherer Drogenmissbrauch oder Sucht, etwaige Kontraindikationen für MRT oder TMS (z. B. Schwangerschaft, Epilepsie), traumatische Hirnverletzungen in der Vorgeschichte, Teilnahme an einer TMS- oder ECT-Studie in den USA letzten 8 Wochen und mangelnde Bereitschaft, zuzustimmen oder über zufällige Befunde informiert zu werden. Vor der Aufnahme in die Studie wurde von allen Probanden eine Einverständniserklärung eingeholt. Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) genehmigt. Diese Studie wurde im Einklang mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt.

Für jeden Teilnehmer wurden Experimente im Rahmen von drei Besuchen durchgeführt, wobei zwischen den einzelnen Besuchen jeweils etwa eine Woche lag. Bei Besuch 1 wurden ein strukturelles T1-gewichtetes Volumen und ein RSFMRT zur Identifizierung einer fachspezifischen DLPFC-Stelle für die rTMS-Stimulation erfasst. Wir führten eine ICA-Analyse des rsfMRT von Besuch 1 mit FSL 5.0.7 durch, beschränkten die Anzahl der ICs auf 17 und wählten mithilfe der MELODIC-Ergebnisse die besten ICs für den linken DLPFC und sgACC aus. Anschließend überlagerten wir die entsprechenden linken DLPFC- und sgACC-ICs, fanden einen Punkt innerhalb der Kartenüberlappung und identifizierten dort den nächstgelegenen lokalen Maximalknoten als Stimulationsziel. Dieses Ziel wurde dann für echte und Scheinstimulationsprotokolle bei Besuch 2 und 3 verwendet. Zu Beginn von Besuch 2 und 3 wurde vor der rTMS ein rsfMRT-Scan (R0) durchgeführt. Als nächstes wurde die motorische Ruheschwelle (RMT) für jeden Probanden und jede Sitzung bestimmt, die dann zur Einstellung der Stimulationsintensität (dh 110 % der RMT) verwendet wurde. Anschließend wurde über 37,5 Minuten ein klinisches 10-Hz-rTMS-Protokoll mit 3000 Impulsen abgegeben. Dieses Verfahren wurde zusätzlich durch Schein-rTMS in einem doppelblinden, ausgeglichenen Crossover-Design kontrolliert. RTMS wurde jedem Probanden präzise am vorab ausgewählten DLFPC-Ziel zugeführt, gesteuert durch Online-Neuronavigation. Drei zusätzliche rsfMRT-Scans wurden nach der rTMS 10–15 Minuten (R1), 27–32 Minuten (R2) und 45–50 Minuten (R3) nach dem Ende der Stimulation durchgeführt (nicht kontinuierliche Zeitfenster von jeweils etwa 5 Minuten). ). Diese Erfassungen ermöglichten die Bewertung der durch rTMS verursachten funktionellen Konnektivitätsänderungen. Eine detailliertere Beschreibung des Versuchsprotokolls finden Sie in41.

Strukturelle T1-gewichtete Scans mit einer isotropen Auflösung von 1 mm und Funktionsdaten wurden mit einer 32-Kanal-Kopfspule und einem 3-T-MRT-Scanner (Magnetom TRIO, Siemens Healthcare, Erlangen, Deutschland) erhalten. Für rsfMRI wurden 125 Volumina in etwa 5,5 Minuten unter Verwendung einer Gradienten-EPI-Sequenz mit den folgenden Parametern erfasst: TR von 2,5 s, TE von 33 ms, 60 Schichten mit einem Multibandfaktor von 3, FOV von 210 mm × 210 mm, 2 × 2 × 2 mm, mit 10 % Abstand zwischen den Schichten und anteriorer nach posteriorer Phasenkodierung.

Die RsfMRI-Vorverarbeitung wurde in der Software „Data Processing Assistant for Resting-State fMRI“ (DPARSF V4.4,42) durchgeführt. Zu den ersten Schritten der Vorverarbeitung gehörten das Slice-Timing und die Korrektur der Kopfbewegung43,44. Anschließend wurden die korrigierten Bilder mit dem SPM12-Tool zum Entzerren der Gradientenechofeldkarte45 analysiert. Anschließend wurden die weiße Substanz, der Liquor und das globale Signal herausgerechnet, um die störenden Auswirkungen zusätzlich zu reduzieren46. Entsprechende T1-gewichtete Bilder wurden an die Standardvorlage des Montreal Neurological Institute (MNI) angepasst und dann zur räumlichen Normalisierung von rsfMRT mit einer neu abgetasteten Voxelgröße von 3 × 3 × 3 mm verwendet. Die vorverarbeiteten Bilder wurden dann mit einem 4 × 4 × 4 mm großen Gaußschen Kernel mit halber Breite (FWHM) räumlich geglättet. Anschließend wurden die Daten trendbereinigt und bandpassgefiltert (0,01–0,1 Hz), um Verzerrungen durch Niederfrequenzdrift und Hochfrequenzrauschen zu beseitigen.

Subjektbezogene Parzellierungen wurden mit zwei Methoden erhalten: (1) Der Snowballing-Algorithmus lieferte eine Konnektivitätsknotendichtekarte9 und (2) die Boundary Mapping generierte eine durchschnittliche räumliche Grenzkarte8,9. Beide Methoden nutzen die funktionale Konnektivität im Ruhezustand des gesamten Gehirns (RSFC), um individualisierte dreidimensionale Knoten- und Grenzkarten zu erstellen. Kurz gesagt verwendet der Snowballing-Algorithmus Seed-basiertes RSFC, um Standorte zu identifizieren, die mit einem Startstandort der Region of Interest (ROI) korrelieren (die „Nachbarn“). Diese Nachbarn werden dann als neue Startregionen verwendet und der Vorgang wird iterativ wiederholt. Jede Iteration identifizierter Nachbarn in diesem Verfahren wird als „Zone“ bezeichnet. Die mit einer bestimmten Samenregion korrelierten Nachbarn sind mit ihren unterschiedlichen lokalen Maxima räumlich geclustert. Die gemittelten Voxel-Spitzenpositionen über mehrere Zonen führen zu einer Knotendichtekarte, die die Häufigkeit darstellt, mit der ein Voxel über alle ROI-Korrelationszonen von den Start-Seed-Positionen aus als Knoten identifiziert wurde. Wie in 9 wurden Knoten als Spitzenverteilung aus drei Schneeballzonen identifiziert. In der ursprünglichen Studie wurde die Schneeballparzellierung auf einer kortikalen Oberfläche durchgeführt. Hier haben wir es auf den Volumenraum des gesamten Gehirns erweitert, um subkortikale Regionen einzubeziehen und der Dimensionalität unserer Merkmalsauswahlmethoden zu entsprechen. Da dies noch nicht gezeigt wurde, haben wir 3D-Knotendichtekarten validiert, indem wir gezeigt haben, dass die interindividuelle Variabilität sowohl im aktuellen Datensatz als auch in einem unabhängigen Datensatz die intraindividuelle Variabilität übersteigt (ergänzende Abbildung 2, linkes Feld). Am wichtigsten ist, dass sich gezeigt hat, dass diese Knotenverteilungskarten unabhängig von den Standorten der Startsamen sowie der Samengröße sind9. Während in der ursprünglichen Studie 264 Samen verwendet wurden, entsprachen unsere 278 Startpunkte 278 ROIs mit einem Radius von 5 mm, die zusätzliche subkortikale und subkallosale Samen enthielten10. Die Korrelationskarten wurden auf einen Schwellenwert von r > 0,3 festgelegt.

Im Gegensatz zur Definition von Knoten identifiziert RSFC-Boundary Mapping Orte, an denen die Muster von RSFC-Korrelationen abrupte Übergänge aufweisen, und liefert daher Schätzungen mutmaßlicher Grenzen zwischen Funktionsregionen8. Im Gegensatz zu der ursprünglich vorgeschlagenen Technik, die den Kortex eines bestimmten Subjekts zu einer zweidimensionalen Oberfläche abflacht9, führten wir alle Berechnungen direkt auf dem kartesischen 3D-Gitter des gesamten Volumens des Subjekts durch. Dies ermöglichte es uns, für jedes Subjekt gleichzeitig die 3D-Snowballing-Knotendichtebilder mit der RSFC-Boundary Mapping-Ausgabe zu überlagern (Abb. 1). Ähnlich wie bei Vollvolumenknoten wurden Vollvolumengrenzen validiert, indem gezeigt wurde, dass die interindividuelle Variabilität die intraindividuelle Variabilität übertraf (ergänzende Abbildung 2, rechtes Feld). In Übereinstimmung mit dem ursprünglichen Bericht haben wir auch festgestellt, dass Grenzen, die sich aus der RSFC-Boundary Mapping ergeben (Abb. 1, Regionen in Grün), typischerweise die Knoten mit hoher Peakanzahl umgeben, die durch den Snowballing-Algorithmus identifiziert wurden (Abb. 1, Regionen in Rot). Abgesehen von diesem Unterschied haben wir die RSFC-Boundary Mapping-Methode wie zuvor beschrieben angewendet9. Um die Rechenzeit zu verkürzen, wurden die vorverarbeiteten fMRT-Daten mit voller Auflösung zunächst in ein gröberes Raster umgewandelt, was 19.973 Voxel (4,5 × 4,5 × 4,5 mm groß) ergab. Die RSFC-Karte des gesamten Gehirns wurde dann für jedes Voxel berechnet, indem die Zeitreihen des gegebenen Voxels mit jedem anderen Voxel korreliert wurden. Anschließend wurde die Ähnlichkeit zwischen der zeitlichen Korrelationskarte jedes Voxels und der zeitlichen Korrelationskarte jedes anderen Voxels als räumliche Korrelation zwischen ihnen berechnet. Das Ergebnis waren 19.973 × 19.973 symmetrische räumliche Korrelationsmatrizen. Jede Zeile dieser Matrix entspricht einem Referenzvoxel und kann im Gehirnvolumen angezeigt werden, wobei der Wert in jedem Voxel die Ähnlichkeit zwischen der zeitlichen Korrelationskarte an dieser Position und dem Referenzvoxel ist. Jede Zeile wurde dann auf die Rückseite der Gehirnmaske abgebildet, was die Ähnlichkeitskarte des Voxels darstellte. Als nächstes wurde der räumliche Gradient berechnet und dann über alle Ähnlichkeitskarten gemittelt. Der Durchschnitt dieser räumlichen Gradientenkarten stellt die Wahrscheinlichkeit dar, mit der jeder Standort als Punkt schneller Änderung in den RSFC-Karten zwischen zwei benachbarten Gebieten identifiziert wird.

Ein Beispiel für Knoten- und Grenzkarten auf individueller Ebene. Es ist bemerkenswert, dass berechnete RSFC-Snowballing-Knoten (rote Bereiche, Schwellenwert r = 0,3) häufig von Übergangsbereichen umgeben sind, die durch RSFC-Boundary-Mapping-Grenzen dargestellt werden (grüne Bereiche, Schwellenwert r = 0,08), was die komplementäre Natur beider Parzellierungsmethoden verdeutlicht.

Modelle des maschinellen Lernens können direkt auf Knoten- und Grenzkarten angewendet werden. Aufgrund der großen Anzahl von Merkmalen (104–105 Voxel) im Vergleich zur Anzahl der Probanden in dieser Studie (n = 23) würde dies jedoch zu einer erheblichen Überanpassung führen. Folglich leiden überangepasste Klassifizierungsmodelle unter einer unbefriedigenden Interpretierbarkeit und Genauigkeit47,48. Um eine kleinere Anzahl physiologisch plausibler Voxel auszuwählen, die sich in Knoten- und Grenzkarten befinden, verwendeten wir einen neuartigen datengesteuerten Ansatz zur Merkmalsauswahl basierend auf den Ruhezustandsnetzwerken (RSNs). Der Zugriff auf RSNs erfolgte in derselben Probandengruppe, jedoch aus einem unabhängigen Datensatz (Besuch 1). Die RSNs wurden von der Gruppe ICA (GICA)11,47 mit dem MELODIC-Tool von FSL 5.0.7 identifiziert. Basierend auf einer visuellen Inspektion und dem Leistungsspektrum der MELODIC-Ausgabe haben wir die neun am besten passenden räumlich-zeitlichen unabhängigen Komponenten (IC) ausgewählt. Während angenommen wurde, dass die Knotenregionen in der Nähe der Maxima der ausgewählten ICs liegen, wurden die Grenzbereiche eher an den Schnittpunkten der ICs identifiziert.

Da die verschiedenen ICs unterschiedliche Stärken (Werteverteilungen im Gehirn) aufwiesen und wir beabsichtigten, mehrere Netzwerke anstelle eines einzelnen „Gewinners“ darzustellen, wurden die Knotenbereiche durch Überlagerung aller ICs definiert. Der Prozentsatz der zu jedem IC gehörenden Voxel wurde durch den Schwellenwert gesteuert; Voxel mit geringerer Stärke wurden verworfen. Als nächstes wurden die Komponenten zusammengeführt, was zu einer Reihe von Knotenvoxeln führte. Der Wert der Knotendichtekarte (Snowballing) jedes Subjekts/Zeitintervalls wurde dann für jedes dieser Voxel extrahiert. Dieser Prozess wurde entwickelt, um die wichtigsten Merkmale auszuwählen, die dann mithilfe des Klassifizierungsalgorithmus modelliert werden. Ein Beispielsatz von Knotenmasken, die auf allen Subjekten basieren, aber unabhängig vom zur Klassifizierung verwendeten Datensatz sind, ist in Abb. 2, linkes Feld, dargestellt (Schwellenwert liegt bei 97,5 % und 99 % der verworfenen Voxel).

ICA-basierte Binärmasken von Knoten- (links) und Grenzmasken (rechts) aus einem Datensatz, der nicht für die Klassifizierung durch maschinelles Lernen verwendet wird. ICs-Knotenregionen werden größer, wenn man den Schwellenwert erhöht. In dem Moment, in dem sich zwei oder mehr ICs in einem bestimmten Voxel treffen, wird dieses Voxel als Grenze identifiziert. Durch Ändern des Schwellenwerts kann die Anzahl der Voxel, die beiden Masken entsprechen, optimiert werden.

Im Fall der Grenzmaske haben wir einen Algorithmus entwickelt, der eng mit der Wassereinzugsgebietstransformation49 zusammenhängt. Die in diesem Zusammenhang verwendete Grundidee der Wassereinzugsgebietstransformation besteht darin, optimale Positionen für den Bau von Dämmen zu finden, an denen sich Wasser aus verschiedenen Becken je nach Oberflächenform treffen würde. In unserem Fall wird die Oberfläche durch alle ICs repräsentiert und die Becken sind laut ICs die stärksten Voxel. Ausgehend vom Maximum jeder Komponente (100 %-Schwellenwert) und anschließender Reduzierung des Schwellenwerts in 1 %-Schritten nimmt die Größe der ICs zu. Ein Voxel wird als Grenze identifiziert, wenn zwei oder mehr ICs einander schneiden (dh das gleiche Voxel ist in mehreren ICs enthalten). Einzelne Voxel, also nicht von mehreren Voxeln desselben IC umgeben, wurden nicht als Grenzen behandelt, um falsche Ergebnisse zu vermeiden. Die Anzahl der eingeschlossenen Voxel hing vom prozentualen Pegelschritt ab, der zum Abstieg vom Maximum verwendet wurde. Ein Beispielsatz von Grenzmasken, die auf allen Probanden basieren, aber unabhängig vom zur Klassifizierung verwendeten Datensatz sind, ist in Abb. 2, rechtes Feld, dargestellt (Schwellenwerte von 75 % und 85 %).

Die Fähigkeit von SVM, Ergebnisse der rTMS-Intervention vorherzusagen, wurde zunächst mithilfe einer stratifizierten Kreuzvalidierung (CV) ohne Ausschluss einer Gruppe bewertet, wobei die Gruppe als alle Stimulationsbedingungen (verkettete Zeitintervalle R) desselben Subjekts definiert wurde . Unsere Hauptanalyse nutzte SVM für die Mehrklassenklassifizierung mit dem „Eins-gegen-Eins“-Ansatz aller scheinsubtrahierten (echten minus Schein-)Bedingungen, d. h. R0 vs. R1 vs. R2 vs. R3. Die SVM-Klassifizierung wurde unter Verwendung eines linearen Kernels und des Standardskalierungsfaktors 1 durchgeführt. Geschlecht und Alter wurden nicht herausgerechnet, da beide Gruppen in jedem Vergleich durch dieselben Probanden repräsentiert wurden und somit automatisch ausgeglichen wurden.

Die Anzahl der als Eingabe für SVM verwendeten Merkmale (Voxel) variierte durch Ändern des Schwellenwerts der extrahierten ICA-basierten Knoten- und Gradientenmasken (Abb. 2). SVM weist jedem Voxel Gewicht zu, was als Bedeutung des Voxels für einzelne Bedingungen interpretiert werden kann. Die SVM wurde für jedes Paar von Bedingungen trainiert, beginnend mit einem Maskenschwellenwert, der 10.000 Voxeln entspricht. Durch Ändern des Schwellenwerts sowohl für ICA-basierte Knoten- als auch für Gradientenmasken haben wir die „schwächsten“ Voxel entfernt und die SVM erneut von Grund auf trainiert. Dieser Vorgang wurde wiederholt, bis die Gesamtzahl der Voxel, die die Schwellenwertüberprüfung überlebten, Null erreichte. Dieser rekursive Prozess ermöglichte die Bewertung einer Modellgenauigkeitskurve, die durch den Prozentsatz der enthaltenen Voxel definiert wurde. Um auf das Konfidenzintervall der Genauigkeitskurve zuzugreifen, haben wir SVM mit 1000 Bootstrap-Proben ausgeführt. Das globale Maximum dieses Modellmittelwerts über die Bootstraps-Genauigkeitskurve stellt den aussagekräftigsten Voxelsatz zur Klassifizierung aller Bedingungen dar. Falls die Genauigkeitskurve (oder ein bestimmter Teil davon) durchweg höher als das Zufallsniveau (> 25 %) ist, führen wir eine paarweise Klassifizierung durch, d. h. R0 vs. R1, R0 vs. R2, R0 vs. R3, R1 vs. R2, R1 vs. R3 und R2 vs. R3, um den Zeitpunkt und die Richtung der bedeutendsten Veränderungen zu ermitteln, die nach 10-Hz-rTMS auftreten. Derselbe Algorithmus wurde sowohl auf die Knotendichte als auch auf die Gradientenkarten über Voxelschwellenwerte hinweg angewendet. Dieses Verfahren ist in Abb. 3 schematisch dargestellt.

Schematische Darstellung der Analysepipeline. RsfMRI-Daten aus 4 Sitzungen (R0, R1, R2, R3). Sowohl rsfMRT von Besuch 2 (echtes rTMS) als auch Besuch 3 (Schein-rTMS) wurden verwendet, um RSFC-Snowballing-Dichteknoten und RSFC-Boundary Mapping-Gradienten zu berechnen. Als nächstes wurden Scheinstimulationskarten von den entsprechenden realen Stimulationskarten abgezogen. Die extrahierten ICA-basierten Masken, die aus den Messungen von Besuch 1 abgeleitet wurden, wurden dann zur Merkmalsauswahl auf die entsprechenden Knoten- und Gradientenkarten angewendet. Schließlich wurden die verbleibenden Voxel für die Klassifizierung durch maschinelles Lernen verwendet.

CV ist als effektive Methode im maschinellen Lernen zum Testen der Generalisierbarkeit eines trainierten Modells bekannt. Die Modellleistung wurde weiter getestet, indem ein geschichteter CV mit zwei und drei Auslassungen (siebenfacher und 11-facher CV) verwendet wurde, bei dem zwei oder drei Probanden vom Training ausgeschlossen und der Teststichprobe zugewiesen wurden. Unser Ziel bei diesem Ansatz war es, die Auswirkung der einem Klassifikator zur Verfügung gestellten Datenmenge zu untersuchen und so die Auswirkung der CV-Strategie zu bewerten. Durch die Bereitstellung von mehr Trainingsdaten, wie beim „Leave-One-Out“-CV, weist das Modell im Vergleich zum „Leave-Two-Out“- und „Leave-Three-Out“-CV50 eine besser verallgemeinerbare Leistung auf. Die Berechnungen wurden in Python mithilfe benutzerdefinierter Skripte durchgeführt, die Funktionen von Nilearn v0.7.0 (https://nilearn.github.io/) und Sklearn v0.23.2 (https://scikit-learn.org/stable/) verwendeten. ) Bibliotheken.

Um die Möglichkeit auszuschließen, dass zustandsbedingte Unterschiede durch Kopfbewegungen verursacht werden51, haben wir eine paarweise Klassifizierung der mittleren Kopfverschiebung von Bild zu Bild unter realen, Schein- und echten Scheinbedingungen (R0, R1, R2, R3) durchgeführt. Die resultierenden SVM-Leistungsgenauigkeiten sind in der Ergänzungstabelle 2 dargestellt. Da die Leistung von Algorithmen, die auf Kopfbewegungen basieren, nahezu zufällig ist, bestätigte diese Analyse irrelevante Einflüsse der Kopfbewegung auf die Ergebnisse der Klassifizierung basierend auf RSFC-Knoten und Grenzkarten. Darüber hinaus wurde ein Grenzwert festgelegt, um die Probanden mit Bildern mit hoher Bewegung gemäß dem Schwellenwert (mittlerer FD = 0,5) zu entfernen, aber keine Sitzung überschritt diesen Wert.

Wir haben eine SVM-Klassifizierung für RSFC-Knotendichtekarten unter allen Bedingungen durchgeführt und einen iterativen ICA-basierten Merkmalsauswahlschritt angewendet, um Knoten räumlich zu identifizieren, die durch 10-Hz-rTMS stark moduliert wurden. Der Schwellenwert für die ICA-basierte Knotenmaske, der dem Prozentsatz der entfernten Voxel entspricht, variierte zwischen 99,9 % (154 Voxel) und 94,5 % (10.799 Voxel) in Schritten von 0,1 %. Die höchste Genauigkeit von 33,2 ± 0,8 % wurde bei einem Schwellenwert von 99,1 % erreicht, was 1690 Voxeln ergab, die dem SVM zugeführt wurden (Abb. 4a). Die Ergebnisse zeigten, dass durch die Erhöhung des Schwellenwerts viele informative Voxel für die Klassifizierung verworfen wurden, was zu einem massiven Genauigkeitsabfall zwischen 99,9 % und 99,7 % führte. Niedrigere Schwellenwerte führten zu einer Verringerung der Genauigkeit, was möglicherweise auf eine Überanpassung des Modells (dh die Einbeziehung nicht informativer Voxel) zurückzuführen ist. Darüber hinaus haben wir die Leistung des SVM-Modells mit einer unterschiedlichen Anzahl von CV-Falten verglichen. Alle drei CV-Schemata zeigten ähnliche Genauigkeiten über Schwellenwerte von 99,9 % bis 98,7 %. Niedrigere Schwellenwerte für den „Leave-Three-Out“-CV führten zu etwas höheren Genauigkeiten im Vergleich zu „Leave-One-Out“- und „Leave-Two-Out“-CV. Die aussagekräftigsten Voxel befanden sich im hinteren cingulären Kortex, im Gyrus angulär, in der vorderen Insula und im visuellen Kortex (Abb. 5, oberes Feld, Ergänzungstabelle 3).

Multiklassen-Klassifizierungsgenauigkeit von SVM unter Verwendung von Knotendichte- (a) und Grenzkarten (b) über alle Schwellenwertniveaus hinweg. Der Fehlerbalken zeigt 95 %-Konfidenzintervalle über 1000 Bootstraps an. Um die Stabilität der Klassifizierungsergebnisse zu testen, wurde eine Klassifizierung für Kreuzvalidierungsroutinen (CV) mit einem, zwei und drei Auslassen durchgeführt. Die höchste Leistung für Peaks (Acc = 33,2 %) wurde für den Schwellenwert von 99,1 % erreicht, was 1690 informativen Voxeln entspricht. Für Grenzen ergab der Schwellenwert von 59 % die höchste Leistung (Acc = 32,4 %), was dazu führte, dass 113 Voxel über 10 Hz rTMS stark moduliert wurden. Die gestrichelte Linie stellt die Zufallsgenauigkeit dar, eine von vier R-Kategorien.

Die am stärksten modulierten Voxel entsprechen der höchsten Multiklassen-Klassifizierungsgenauigkeit von SVM sowohl für Knoten als auch für Grenzen. Die Stärke der Modulation wird durch eine warme Farbkarte über der einzelnen Vorlage farblich gekennzeichnet. Die oberen Zahlen beziehen sich auf die Z-Koordinaten der Axialebene im MNI-Raum.

Da die Genauigkeit durchweg höher war als zufällig, wollten wir durch eine paarweise Klassifizierung der Bedingungen die Sitzungen unterscheiden, in denen die Konnektivität durch 10-Hz-rTMS am stärksten moduliert wurde. Die höchste Genauigkeit von 74,2 ± 1,1 % wurde für den Vergleich zwischen R1 und R2 mit einem Schwellenwert von 99,7 % erreicht, was 764 Voxel ergab, die in der SVM-basierten Klassifizierung verwendet wurden (Abb. 6a). Alle drei CV-Schemata ergaben ähnliche Genauigkeiten für die R1- und R2-Klassifizierung über Schwellenwerte zwischen 99,9 % und 98,7 % (ergänzende Abbildung 3). Bei der R1- vs. R2-Klassifizierung (Abb. 7, oberes Feld) wurde im Wesentlichen derselbe Satz von Voxeln mit sowohl positiven als auch negativen Gewichtungen moduliert gefunden wie bei der Mehrklassenklassifizierung. Die entsprechenden AUC-Messwerte finden Sie in der ergänzenden Abbildung 5 und der ergänzenden Tabelle 1.

Paarweise Klassifizierungsgenauigkeit von SVM unter Verwendung von Knoten (a) und Grenzen (b) über alle Schwellenwertniveaus hinweg. Die höchste Genauigkeit für Knoten wurde durch den R1-gegen-R2-Vergleich für den Schwellenwert von 99,7 % erreicht, was 764 Voxeln entspricht. Bei Grenzen ergab R1 gegenüber R3 die höchste Genauigkeit für den Schwellenwert von 63 % (174 Voxel). Die zweithöchste Genauigkeit wurde durch den R1-gegen-R2-Vergleich für den Schwellenwert von 67 % erzielt, was dazu führte, dass 346 Voxel durch 10-Hz-rTMS stark moduliert wurden. Die gestrichelte Linie stellt die Zufallsgenauigkeit dar, eine von zwei R-Kategorien.

Voxel, die der höchsten Leistung der SVM entsprechen, unter Verwendung der Snowballing-Knoten für den Vergleich zwischen R1 und R2 (oben) und der Grenzzuordnung für den Vergleich zwischen R1 und R3 (unten). Das Vorzeichen und die Stärke der Modulation werden durch eine warme Farbkarte (Anstieg der Konnektivität) und eine kalte Farbkarte (Abnahme der Konnektivität) farblich gekennzeichnet. Die oberen Zahlen beziehen sich auf die Z-Koordinaten der Axialebene im MNI-Raum.

Für aus RSFC-Boundary Mapping extrahierte Grenzen wurde der Schwellenwert für ICA-basierte Grenzmasken in Schritten von 1 % von 50 % (23 Voxel) bis 94 % (10.861 Voxel) variiert. Die höchste Genauigkeit von 32,4 ± 0,9 % wurde durch den Schwellenwert von 59 % erreicht, der einer Einspeisung von 113 Voxeln in die SVM entspricht (Abb. 4b). Diese Voxel befanden sich vorwiegend im ventralen hinteren cingulären Kortex, im Precuneus, im Gyrus angle und im Gyrus fusiformis (Abb. 5, unteres Feld, Ergänzungstabelle 3). In Übereinstimmung mit der oben beschriebenen Analyse von Snowballing-Knoten führte eine Erhöhung der Anzahl der aus der ICA-basierten Grenzmaske extrahierten Voxel zu einem Rückgang der Gesamtgenauigkeit der SVM. Alle drei CV-Routinen zeigten ein ähnliches Genauigkeitsmuster im Schwellenwertbereich von 50 % bis 67 %.

Ähnlich wie bei der Analyse auf Basis der Dichtekarten der RSFC-Knoten führten wir eine paarweise Klassifizierung der Bedingungen durch, um den Zeitpunkt der stärksten Änderungen der Grenzen zu ermitteln. Die höchste SVM-Genauigkeit von 74,5 ± 1,1 % wurde für R1 vs. R3 (Abb. 6b) für den Schwellenwert von 63 % (174 Voxel, Abb. 7) erreicht. Die Verwendung von „Leave-One-out CV“ führte zu einer Leistungsverbesserung von 72,3 % bis 74,5 % im Vergleich zum Leave-Two-out-CV für den ICA-basierten Grenzmaskenschwellenwert von 63 % (ergänzende Abbildung 4). Die Lernkurve von R1 vs. R3 über CV-Ansätze hinweg (ergänzende Abbildung 4) zeigt den höchsten Maskierungsschwellenwert an, bei dem die CV-Strategie mit Auslassen eines Auslasses die höchste (oder zumindest gleiche Genauigkeit im Vergleich zu Auslassen von zwei und Auslassen von drei) liefert CV) betrug 76 %. Dieser Maskierungsschwellenwert entsprach 1194 Voxeln. Bei höheren Schwellenwerten zeigte der Leave-Two-Out-CV eine etwas höhere Genauigkeit als die anderen Ansätze.

Die zweithöchste Genauigkeit von 68,5 ± 1,3 % wurde durch die Klassifizierung R1 vs. R2 (Abb. 6b) unter Verwendung eines Schwellenwerts von 67 % erreicht, der 346 eingeschlossenen Voxeln entspricht. Bei Schwellenwerten von 60 bis 86 % waren sowohl die Strategien zum Auslassen eines als auch zum Auslassen von zwei Lebensläufen mit einer höheren Genauigkeit verbunden als die Strategien zum Auslassen von drei Lebensläufen (ergänzende Abbildung 4). Das Vorzeichen der Merkmalsgewichte in der Mehrzahl der identifizierten Voxel war in die entgegengesetzte Richtung zum Vergleich von R1 vs. R2 und R1 vs. R3 (Abb. 8a, b). Die höchste Klassifizierungsgenauigkeit und AUC sind in der Ergänzungstabelle 1 dargestellt. Unterschiede in den modulierten Bereichen für die Vergleiche R1 vs. R2 und R1 vs. R3 sind in der Ergänzungstabelle 3 zu finden.

Zwei höchste Klassifizierungsgenauigkeiten basierend auf dem Boundary Mapping wurden für die Vergleiche R1 vs. R2 (oben) und R1 vs. R3 (unten) mit 329 bzw. 174 stabilen Voxeln erreicht. Das Vorzeichen und die Stärke der Modulation werden durch eine warme Farbkarte (Konnektivitätszunahme) und eine kalte Farbkarte (Konnektivitätsabnahme) farblich gekennzeichnet. Das vergrößerte Bild zeigt, dass sich die meisten diskriminierenden Voxel in beiden Vergleichen im hinteren cingulären Kortex (PCC) und im Precuneus befanden. Die oberen Zahlen beziehen sich auf die Z-Koordinaten der Axialebene im MNI-Raum.

Sowohl im Bereich der Neurowissenschaften als auch in der angewandten klinischen Praxis besteht großes Interesse daran, die durch 10-Hz-rTMS verursachten Veränderungen der funktionellen Konnektivität zu verstehen. Hier haben wir einen prädiktiven SVM-Modellansatz verwendet, um die Orte und Zeitintervalle nach der Stimulation zu identifizieren, die in großen Netzwerkknoten und -grenzen die wesentlichsten funktionellen Veränderungen des gesamten Gehirns aufweisen. Um das Problem hochdimensionaler Daten zu lösen, das heißt, dass die Anzahl der Voxel in Knoten- und Grenzkarten viel größer ist als die Anzahl der Probanden in der Studie, haben wir eine Merkmalsauswahl mithilfe mehrerer ICA-basierter Schwellenwertmasken angewendet, die aus separaten fMRT erstellt wurden Daten. Zur Bestätigung unserer Hypothese haben wir Konnektivitätsänderungen im Zusammenhang mit 10-Hz-rTMS sowohl in Netzwerkknoten- als auch in Grenzkarten identifiziert. Bemerkenswert ist, dass sich die Veränderungen, wie aus kreuzvalidierten SVM hervorgeht, hauptsächlich auf den PCC, den Gyrus angulär, die Insula und den Gyrus fusiformis beziehen. Die Genauigkeitskonfidenzintervalle bei der Klassifizierung von Grenzen sind ähnlich groß wie die, die in Knoten auftreten. Es wurde ein komplexes Muster von Veränderungen an den Grenzen beobachtet, die zwischen Abnahmen und Zunahmen der funktionellen Konnektivität wechselten, was besonders deutlich, aber nicht beschränkt auf PCC und Precuneus war.

Diese Arbeit erstreckt sich auf das Konzept der Modularität und Integration, das im Bereich der Konnektomik häufig behandelt wird18 und beide konzentrieren sich auf die Perspektive von Knoten bei der Bildung und Reorganisation von Netzwerken in kognitiven Funktionen und bei klinischen Störungen52,53. Bisher konzentrierten sich die meisten Connectomics-Studien auf die stärksten Punkte der funktionalen Konnektivität, „Hubs“, und die Art und Weise, wie solche Hubs organisiert sind, um Informationen effizient über Regionen hinweg zu verbreiten52,53. Übergangsgradienten haben in der Literatur in letzter Zeit mehr Aufmerksamkeit erhalten54,55,56. Nach unserem besten Wissen ist die aktuelle Studie die erste, die zeigt, welche Veränderungen sowohl in funktionalen Konnektivitätsknoten als auch in Grenzen nach 10-Hz-rTMS auftreten. Tatsächlich sehen wir anhand ihrer Genauigkeit und Konfidenzintervalle, dass rTMS-Effekte in Bezug auf Grenzen ähnlich erheblich sind wie die in Knoten beobachteten. Es wurde bereits gezeigt, dass die zytoarchitektonische Unterteilung des PCC in dorsale und ventrale Teile unterschiedliche funktionelle Konnektivitätsmuster aufweist57. Nach Erkenntnissen einer aktuellen Studie58 enthalten sowohl PCC als auch Precuneus überwiegend vorübergehende Knoten – eine Entropieklasse, die die Autoren zur Klassifizierung von Änderungen in Netzwerkzuordnungen zwischen Probanden und Gehirnzuständen verwendeten. Unsere Ergebnisse stimmen mit dieser Annahme überein und unterstreichen, dass in diesen Regionen, insbesondere in Grenzen, nach 10-Hz-rTMS weitgehend weitere funktionelle Heterogenität hervorgerufen wird.

Die genaue Funktion von Grenzen ist noch nicht vollständig verstanden, was einer systematischen Bewertung möglicherweise entgegenstand. Es kann spekuliert werden, dass Grenzen dazu dienen könnten, Informationen innerhalb funktionaler Regionen zu trennen, oder dass sie die Netzwerkstabilität unterstützen könnten59. Eine weitere mögliche Rolle von Grenzen könnte darin bestehen, die funktionelle Anpassung einer bestimmten Region während plastischer Veränderungen im reifen Primatengehirn zu unterstützen. Belege hierfür wurden in primären motorischen und sensorischen Regionen erbracht60. Zur Unterstützung dieser Theorie gibt es mehrere Studien, die gezeigt haben, dass rTMS-induzierte Veränderungen der neuronalen Hemmung kortikale Netzwerke für die Expression nachfolgender erfahrungsabhängiger Plastizität vorbereiten können39,61,62. Das Hochfrequenz-rTMS erzeugt möglicherweise einen kortikalen Zustand mit erhöhter Plastizität und öffnet ein Zeitfenster für das gezielte Neulernen von Konnektivitätsmustern39. Ein komplexes Muster von Veränderungen in der funktionellen Konnektivität von Grenzen, das besonders offensichtlich, aber nicht auf den PCC und den Precuneus beschränkt war, erinnert an die neuronale Populationsdynamik im visuellen Kortex der Katze nach 10-Hz-rTMS-Störungen40. In den Tierversuchen führte die Stimulation zunächst zu einer Unterdrückung der laufenden kortikalen Aktivität, gefolgt von einem Anstieg der kortikalen Erregbarkeit, der etwa 2–3 Stunden anhielt, jedoch zu langsamen Aktivitätsschwankungen neigte. Erwähnenswert ist, dass diese Tierstudie sowie die von63 berichteten klinischen TMS/EEG-Befunde auf einen anderen Mechanismus als die exzitatorische LTP hinweisen. Tatsächlich kann rTMS stattdessen die lokale intrakortikale Hemmung reduzieren, was zu langanhaltenden neuromodulatorischen Effekten sowohl in den Grenzen als auch in den Knoten führt.

Die kausalen Auswirkungen von 1- und 5-Hz-rTMS auf die globale funktionelle Konnektivität wurden kürzlich mithilfe von fMRI64,65 untersucht. Diese Studien haben ergeben, dass Fernwirkungen, also Wirkungen, die relativ weit von DLPFC entfernt sind, durch Konnektivitätsprofile des Stimulationsziels mit makroskopischen Netzwerken bestimmt werden. Exzitatorisches 10-Hz-rTMS im linken DLPFC, wie wir es in der aktuellen Studie verwendet haben, führte zu multivariaten Mustern von Zunahmen und Abnahmen der funktionellen Konnektivität. Diese Schwankungen traten hauptsächlich in den Regionen PCC, Angular Gyrus, Fusiformis Gyrus und Insula auf. Es wurde zuvor gezeigt, dass jede dieser Regionen funktionell mit dem DLPFC66,67,68,69 zusammenhängt, was die Vorstellung von Fernwirkungen dieses Stimulationsprotokolls untermauert. In der aktuellen Studie identifizierte die SVM am deutlichsten funktionelle Konnektivitätsänderungen in Knoten, die etwa 30 Minuten nach der Stimulation auftreten, im Einklang mit einer früheren Studie, die mit demselben Datensatz durchgeführt wurde, jedoch eine faktorielle Design-ANOVA verwendete, um Gruppenunterschiede zu ermitteln41. Im Gegensatz dazu waren grenzbezogene Effekte zeitlich bis zu 45 Minuten nach der Stimulation verlängert. Frühere Studien, die die Auswirkungen von 10-Hz-rTMS mit rsfMRT untersuchten, beschränkten ihre Analysen auf bestimmte interessierende Seeds oder Netzwerke. Ein weiterer wichtiger Fortschritt der aktuellen Studie ist eine Bewertung, die von einer globalen Bewertung der 10-Hz-rTMS-Effekte ausgeht und Karten von Knoten und Grenzen auf Subjektebene in verschiedenen Intervallen berücksichtigt. Die Bedeutung einer individualisierten Charakterisierung funktioneller Gehirnnetzwerke wurde in der Literatur26,27,28 hervorgehoben. Diese Entwicklungen können zukünftige klinische Anwendungen auf der Grundlage der „Präzisions“- oder „System“-Medizin beeinflussen. Um dieses Ziel zu erreichen, könnten die in der aktuellen Studie angewandten Methoden von Vorteil gewesen sein, wenn man bedenkt, dass die individuelle Subjektanalyse von Knoten- und Grenzkarten eng mit der ursprünglichen Studie übereinstimmt9. Um die Auflösung und Dimensionalität der Knotenkarten anzupassen, haben wir Funktionsgrenzen für das gesamte Gehirn berechnet. Darüber hinaus ist unsere Studie insofern einzigartig, als wir paarweise Vergleiche jedes einzelnen Kartentyps, d. h. Knoten und Grenzen, im Rahmen eines doppelblinden Designs zur Kontrolle von Placeboeffekten verwendeten. Dies hat es uns möglicherweise ermöglicht, den Beitrag von Grenzen zu den durch 10-Hz-rTMS verursachten Funktionsänderungen zu identifizieren. Dieser individualisierte Ansatz wurde von SVM verfolgt, was möglicherweise zur Identifizierung der wichtigsten Effekte im Zusammenhang mit den Zeitintervallen und Gehirnbereichen beigetragen hat.

SVM ist ein maschineller Lernansatz mit klaren Vorteilen gegenüber univariaten Modellen. Allerdings mussten wichtige Voraussetzungen erfüllt sein, um mögliche Verzerrungen zu vermeiden. Eines der Hauptanliegen bei der Anwendung von SVM bestand darin, eine Überanpassung zu verhindern. Das hochauflösende rsfMRI wurde zunächst auf 19.973 Voxel neu abgetastet, um die Berechnungszeit der räumlichen Korrelationsmatrix zu reduzieren – den rechenintensivsten Schritt im Algorithmus. Die Aufteilung des rsfMRI-Signals in zwei komplementäre Karten hatte auch den praktischen Vorteil, dass eine unabhängige Bewertung mithilfe von SVM möglich war. Dadurch wurde auch die Anzahl der Eingabevariablen für das Modell reduziert und so eine Überanpassung weiter verhindert. Zweitens erforderte die große Anzahl von Voxeln sowohl in individualisierten Knoten- als auch in Grenzkarten eine zusätzliche Merkmalsauswahl. Obwohl es mehrere Maskierungsalgorithmen gibt, die funktionelle Knoten des Gehirns lokalisieren können, gibt es unseres Wissens nach keinem von ihnen eine komplementäre Grenzparzellierungsmethode. Aus diesem Grund haben wir Gruppen-ICs verwendet, um sowohl Knoten- als auch Grenzmasken zu erstellen.

In den Masken enthaltene Voxel werden durch den eingestellten Schwellenwert gesteuert. Während diese Masken komplementär aufgebaut waren, umfassten diese Masken gemeinsame Voxel in mehreren Regionen, einschließlich ventralem PCC, dem Grenzbereich zwischen Gyrus fusiformis und Gyrus fusiformis und dem Grenzbereich zwischen Gyrus fusiformis und assoziativem visuellen Kortex. Diese Regionen stimmen mit den Ergebnissen einer Studie überein, die über eine geringe Stabilität der Konnektivitätsregionen berichtete58. Einige dieser Regionen werden mit Myelingehalt in Verbindung gebracht, insbesondere diejenigen, die spätestens während der Entwicklung myelinisieren70,71. Da sich einige der betroffenen Regionen mit denen mit später Myelinisierung überschneiden, deutet dies auf eine Rolle flexibler Konnektivität beim Lernen hin65.

Unser Ansatz steht in engem Zusammenhang mit der Technik der rekursiven Merkmalseliminierung, die zuvor in der Neurobildgebung angewendet wurde50,72. In unserer Methode werden Voxel/Merkmale nicht basierend auf ihrem Rang gemäß SVM entfernt, sondern basierend auf den Informationen, die aus dem unabhängigen Datensatz erhalten wurden (nicht in der SVM-Modellierung enthalten). Daher ist unser Ansatz weniger anfällig für eine Überanpassung und eine zu hohe Leistungsgenauigkeit. Andererseits besteht ein Nachteil unseres Ansatzes darin, dass ein Teil der nicht enthaltenen Voxel möglicherweise für die Klassifizierung informativ sein könnte.

Angesichts unserer kleinen Stichprobengröße war die Leistung des Klassifikators gering – nahezu zufällig –, wenn alle Funktionen verwendet wurden. Da SVM bei der Mehrklassenklassifizierung gezeigt hat, dass die Genauigkeit durchweg höher ist als zufällig, haben wir eine paarweise Post-hoc-Klassifizierung der Bedingungen durchgeführt, um den Zeitpunkt der bedeutendsten Änderungen genau zu bestimmen. Bei den meisten paarweisen Vergleichen kam es zu einem erheblichen Rückgang der Genauigkeit, wenn mehr als 1000 Voxel im Modell verwendet wurden. Diese Beobachtung kann durch das Vorhandensein zu vieler unbedeutender Voxel und eine kleine Stichprobengröße erklärt werden. Nachdem durch die unvoreingenommene Merkmalsauswahl die optimale Anzahl von Voxeln erreicht wurde, führte eine weitere Entfernung von Voxeln zu einem Rückgang der Genauigkeit. Dies steht im Einklang mit früheren Studien, die ähnliche Ansätze des maschinellen Lernens verwendet haben50,73. Darüber hinaus haben wir geschätzte Genauigkeitskurven für verschiedene CV-Methoden untersucht, da die Anzahl der CV-Falten die Genauigkeit des maschinellen Lernens beeinflussen kann. Das heißt, dass Schwellenwerte, die im Gegensatz zum Leave-One-Out-CV eine höhere Genauigkeit für Leave-Three-Out ergaben, mit größerer Wahrscheinlichkeit eine erhöhte Genauigkeit aufweisen, wenn der Trainingssatz kleiner ist. Im Allgemeinen sollte das trainierte Modell schlechter abschneiden oder zumindest eine ähnliche Genauigkeit liefern, wenn es mit weniger Daten trainiert wird, andernfalls ist die Leistung des Modells nicht eindeutig.

Unsere Arbeit weist wichtige Einschränkungen auf, die berücksichtigt werden sollten. Wie oben erwähnt, wurden bei der Merkmalsauswahl nicht alle Informationen, die sowohl aus Knoten- als auch Grenzkarten abgeleitet wurden, für die Klassifizierung berücksichtigt. Daher können wir nicht ausschließen, dass zusätzliche Bereiche durch 10-Hz-rTMS moduliert wurden und aufgrund des Merkmalsauswahlverfahrens in unseren Ergebnissen nicht identifiziert werden. Während die systematische Bewertung von Schwellenwerten ein gängiger Ansatz beim maschinellen Lernen ist, erkennen wir an, dass sich Knoten und Grenzmasken beim Ändern von Schwellenwerten unterschiedlich verhalten. Dies könnte dazu beigetragen haben, dass Regionen schneller als Teil von Knoten als Teil von Grenzen ausgeschlossen wurden. Eine mögliche Erklärung hierfür ist der ungleichmäßige Abstand zwischen Netzwerken, der dazu führen kann, dass benachbarte Bereiche in Grenzen im Vergleich zu weiter entfernten Regionen in Knoten bei niedrigeren Schwellenwerten interagieren/überlappen. Diese Studie wurde an einer kleinen Stichprobe durchgeführt, was die Generalisierbarkeit der Ergebnisse einschränkt. Ein unabhängiger großer Datensatz könnte dieses Problem lösen, indem er die Generalisierbarkeit unserer Ergebnisse stärkt. Darüber hinaus könnte eine größere Stichprobengröße weitere methodische Verbesserungen ermöglicht haben, wie zum Beispiel: (1) Erhöhung der Auflösung im Maskierungsverfahren; (2) Berücksichtigung weiterer Voxel aus den Masken; (3) Anwendung nichtlinearer Vorhersagealgorithmen; und (4) bessere Feinabstimmung der Klassifikator-Hyperparameter.

Unsere Ergebnisse liefern Beweise dafür, dass SVM-Klassifikatoren, die eine ICA-basierte Merkmalsauswahl verwenden, unterschiedliche räumliche Definitionen, Richtungen und Zeitabläufe im Muster fMRT-basierter Gehirnkonnektivitätsänderungen in funktionellen Knoten und Grenzen identifizieren können, die aus 10-Hz-rTMS abgeleitet werden, das auf den linken DLPFC angewendet wird. Identifizierte Knoten und Grenzen befinden sich überwiegend im ventralen PCC, Precuneus, Insula und Gyrus fusiformis und erscheinen etwa 30 Minuten nach der Stimulation. Durch die Aufteilung des Signals in zwei komplementäre Teile (Knoten und Grenzen) heben wir den Beitrag von Grenzen zu modulatorischen Effekten von Hochfrequenz-rTMS hervor. Diese Erkenntnisse liefern neue Einblicke in die derzeit unbekannte Rolle von Grenzen in der Netzwerkorganisation und motivieren zukünftige, verwandte Untersuchungen zur Weiterentwicklung der Konnektomik.

Die im Rahmen der aktuellen Studie analysierten Rohdaten sind aufgrund fehlender schriftlicher Zustimmung der Studienteilnehmer nicht öffentlich zugänglich. In den Analysen verwendete Skripte und Codes werden in einer öffentlichen Datenbank hinterlegt.

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Wir danken den Teilnehmern der Studie und den Mitgliedern des SNIP-Lab für die erhobenen Daten. Wir bedanken uns für die Unterstützung durch den Open-Access-Publikationsfonds der Universität Göttingen und der Universitätsmedizin Göttingen.

Open-Access-Förderung ermöglicht und organisiert durch Projekt DEAL. Diese Arbeit wurde vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF: 01 ZX 1507, „PreNeSt—e:Med“) gefördert.

Diese Autoren trugen gleichermaßen bei: Vladimir Belov und Vladislav Kozyrev.

Labor für Systemneurowissenschaften und Bildgebung in der Psychiatrie (SNIP-Lab), Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsmedizin Göttingen (UMG), Von-Siebold-Str. 5, 37075, Göttingen, Deutschland

Vladimir Belov, Vladislav Kozyrev, Aditya Singh und Roberto Goya-Maldonado

Labor für funktionelle Bildgebung, Deutsches Primatenzentrum – Leibniz-Institut für Primatenforschung, Göttingen, Deutschland

Vladislav Kozyrev

Institut für Molekulare und Klinische Ophthalmologie Basel, Basel, Schweiz

Vladislav Kozyrev

Meditationsforschungsprogramm, Abteilung für Psychiatrie, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

Matthew D. Sackchet

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Konzeptualisierung: RGM; Methodik: VB, VK, RGM; Datenkuration: AS; Untersuchung: RGM; Aufsicht: RGM; Schreiben (ursprünglicher Entwurf): RGM, VB, VK; Schreiben (Rezension und Bearbeitung): RGM, MDS

Korrespondenz mit Roberto Goya-Maldonado.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen

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Nachdrucke und Genehmigungen

Belov, V., Kozyrev, V., Singh, A. et al. Subjektspezifische Ganzhirnparzellierungen von Knoten und Grenzen werden unter 10-Hz-rTMS unterschiedlich moduliert. Sci Rep 13, 12615 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-38946-5

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Eingegangen: 26. August 2022

Angenommen: 18. Juli 2023

Veröffentlicht: 03. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-38946-5

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